Знаете ли, че по-малко от 2% от човешките болести се наблюдават при животните и 95% от новите медикаменти, които са минали успешно тестовете върху животни, отпадат при клиничните изследвания, защото са опасни за хората?
За съжаление, това не винаги се случва навреме и историята познава много трагични случаи с фатален край, до които се е стигнало заради подвеждащи резултати от опити върху животини.
 |
| Katherine Du |
50 Смъртни последици за хората от опитите с животни
2. Бензолът не изваден от употреба като индустриален химикал въпреки клиничните и епидемиологични доказателства, че изложението причинява левкемия при хора, понеже тестовете, провеждани от производителя, не са усепели да възпроизведат левкемия в мишките.
3. Опитите с плъхове, хамстери, морски свинчета, мишки, маймуни и бабуини не разкриха никаква връзка между стъклената вата и рака. Те са обявени като канцероген чак през 1991 г., след провеждане на човешки изследвания.
4. Въпреки че арсеникът е бил известен канцероген за хората от десетилетия, учените не откриват достатъчно доказателства за да потвърдят това заключение до 1977 г.
5. Мнозина продължават да бъдат изложени на азбест и да умират, защото изследователите не могат да възпроизведат този рак при лабораторни животни.
6. Разработването на пейсмейкърите и сърдечните клапи беше забавено поради физиологични различия между животните, върху които са проектирани, и човека.
7. Животинските модели на сърдечно-съдови заболявания не показват, че диета с висок холестерол / високо съдържание на мазнини увеличава риска от коронарна артериална болест.
8. Много пациенти са получавали вредни и / или неефективни лечения заради животинските модели на инсулт.
9. Разработването на бета-блокерите е било забавено от опити върху животни, които предсказват че няма да понижат кръвното налягане. Дори изследователите признаха провала на животинските модели на хипертония в това отношение, но междувременно имаше хиляди жертви на инсулт.
10. След като радиалната кератотомия - хирургическа намеса за корекция на зрението - е усъвършенствана върху зайци, първите хора, подложени на процедурата са ослепяли. Заешката роговица може да се регенерира от долната страна, докато човешката роговица се възстановява само на повърхността. Днес тази операция се извършва само на повърхността.
11.Комбинирани трансплантации на сърце и бели дробове също са "усъвършенствани" върху животни, но първите 3 пациенти са починали в рамките на 23 дни. От 28 пациента, оперирани между 1981 г. и 1985 г., 8 умират пери-оперативно, а 10 развиват бронхиолит - белодробно усложнение, което експерименталните кучета не са получили. От тези 10, 4 умрели и 3 спряли да могат да дишат без помощта на респиратор. Бронхиолитът се оказва най - големият риск при тази операция.
12. Циклоспорин А инхибира отхвърлянето на органи, разработването му беше повратна точка в успеха на трансплантациите. Ако човешките доказателства не бяха затрупали ненадежните резултати от опити с животни, то никога нямаше да бъде пуснато на пазара.
13. Опитите с животни не успяха да предскажат бъбречната токсичност причинена от общия анестетик метоксифлуран. Много хора загубиха всички бъбречни функции.
14. Опитите с животни забавиха въвеждането на мускулни релаксанти по време на обща анестезия.
15. Оптитие с животни не успяха да разкрият бактериите като причина за язви и забавиха лечението на язви с антибиотици.
16. Повече от половината от 198-те нови медикамента, пуснати на пазара между 1976 и 1985, или са били оттеглени, или преетикетирани след проява на непредсказуеми странични ефекти. Тези нежелани реакции включват усложнения, като смъртоносни артрити, сърдечни пристъпи, бъбречна недостатъчност, гърчове, спиране на дишането, чернодробна недостатъчност и инсулт, и др.
17. FLOSINT е лекарство за артрит, тествано върху плъхове, маймуни и кучета - всички от които са понесли лекарството добре. При хората, обаче, причинява смърт.
18. ZELMID е антидепресант, тестван върху плъхове и кучета без инциденти. При хората обаче, причинява тежки неврологични усложнения.
19. Nomifensine, друг антидепресант, доказан беопасен и без странични ефекти от опитите върху животни е свързан с бъбречна и чернодробна недостатъчност, анемия и смърт при хората.
20. AMRINONE е лекарство за сърдечна недостатъчност, успешно тествано върху различни животни и пуснато на пазара. Оказва се че хората развиват тромбоцитопения - липса на вида кръвни клетки, необходими за съсирването на кръвта.
21. FIALURIDINE е антивирусно лекарство, което е работило чудесно върху мармоти по време на животинските експерименти, но е причинило увреждане на черния дроб при 7 от 15 души. 5 от тях впоследствие умрели, а на двама се наложили чернодробни трансплантации.
22. CLIOQUINOL e антидиуретик, преминал тестове върху плъхове, котки, кучета и зайци. Изтеглен е от търговската мрежа през 1982 г., след като се установи, че причинява слепота и парализа при хората.
23. ERALDIN е лекарство за сърдечно-съдови заболявания, причинило 23 смъртни случая въпреки факта, че никакви неблагоприятни ефекти не са наблюдавани при животните. Учените и впоследствие на са успяли да възпроизведат тези резултати при животните.
24. ORPEN е лекарство за артрит, успешно преминало опити върху маймуни и други животни и убило 61 души. Документирани са над 3500 случая на тежки реакции.
25. ZOMAX е друго лекарство за артрит, убило 14 души и причинило многжество дргуи тежки реакции.
26. BENOXAPROFEN е противовъзпалително лекарство, доказано безопасно и ефикасно в тестове с плъхове, но след пускането му на пазара се оказало фатално токсично за хората и то почти веднага е било оттеглено. Днес знаем, че беноксапрофен е токсичен за човешки черен дроб по начин, който не се наблюдава при други видове.
27. Дозата на изопротеренол, лекарство, използвано за лечение на астма, е разработена върху животни. За съжаление, тя се оказала прекалено токсична за хората. 3500 астматици са починали само във Великобритания поради предозиране. Все още е трудно да се възпроизведат тези резултати при животни.
28. METHYSERGIDE е лекарство против главоболие, довело до ретроперитонеална фиброза и тежки белези на сърцето, бъбреците и кръвоносните съдове в корема. Учените не са успели да възпроизведат това при животни.
29. SUPROFEN е лекарство за артрит, изтеглено от пазара след като пациенти са претърпели бъбречна токсичност. Преди пускането на пазара, становището на изследователите е било "… отличен профил на безопасност. Без ефекти на сърдечната, бъбречната или ЦНС [централната нервна система] при всички видове."
30. SURGAM е друго лекарство за артрит, предназначено да има фактор за защита на стомаха, който да предотвратява стомашни язви, често срещан нежелан ефект на много лекарства за артрит. Успешно тествано върху животни но неефективно пи хората.
31. SELACRYN е успешно тестван върху животни диуретик. През 1979 г. е оттеглен от пазара, след като 24 души са починали от чернодробна недостатъчност, предизвикана от лекарството
32. PERHEXILINE е сърдечно лекарство, изтеглено от пазара след като причинява чернодробна недостатъчност, която не е била предсказана от оптите с животни. Дори установяване конкретния вид чернодробна недостатъчност, учените не могат да я предизвикат при животни.
33. DOMPERIDONE, предназначено като лечение на гадене и повръщане, пичинява аритмия при хората, и е оттеглено от пазара. Учените не са успели да възпроизведат това при кучета дори със 70 пъти по-голяма от нормалната доза.
34. MITOXANTRONE е лечение за рак, причиняващо сърдечна недостатъчност при хора. При кучетата, върху които е обстойно тестван не проявява този ефект.
35. CARBENOXALONE е било предназначено да предотвратява образуването на стомашни язви, но при хората причинява сериозно задръжане на вода до стери хората задържане на вода до степен на сърдечна недостатъчност. Отново, не са успели да възпроизведат тези ефекти върху животни (плъхове, мишки, маймуни, зайци), дори след констатирането им при хората.
36. CLINDAMYCIN е антибиотик, причиняващ състояние на червата, наречено псевдоменбранен колит. То е тествано върху плъхове всеки ден, продължение на една година. Те понасят 10 пъти по-големи дози от хората.
37. Опитите с животни не показват ефикасността на валиевите лекарства нито по време на тяхното разработване, нито след това.
38. Pharmacia & Upjohn прекрати клиничните тестове на таблетките си LINOMIDE / ROQUINIMEX за лечение на множествена склероза, след като няколко пациенти претърпели инфаркти. От 1 200 пациенти, 8 са претърпели сърдечни пристъпи в резултат на приема на лекарството. Експериментите с животни не бяха предвидили това.
39. CYLET (пемолин), лекарство, използвано за лечение на хиперактивно разстройство с дефицит на внимание, причинява чернодробна недостатъчност при 13 деца. Единадесет умряха, или имаха нужда от чернодробна трансплантация.
40. Установено е, че ELDEPRYL (селегилин), лекарство, използвано за лечение на болестта на Паркинсон, предизвиква много високо кръвно налягане. Този нежелан ефект не се наблюдава при животни, където се използва за лечение на сенилна деменция и ендокринни нарушения.
41. Комбинацията от фенфлурамин и дексфенфлурамин за диетични лекарства е свързана с аномалии на сърдечната клапа и е изтеглена от пазара, въпреки че проучванията върху животни никога не са откривали сърдечни аномалии.
42. Лекарството за диабет троглитазон, по-известен като REZULIN, е тествано върху животни без значителни проблеми, но причинява увреждане на черния дроб при хората. Компанията признава, че поне един пациент е починал, а вследствие на това друг е трябвало да претърпи чернодробна трансплантация.
43. Растението Дигиталис (напръстник) се използва от векове за лечение на сърдечни заболявания. Клиничните проучвания на лекарството, получено от дигиталис, обаче се забавят, защото причиняват високо кръвно налягане при животните. Но човешките доказателства надделяват. В резултат на това дигоксинът, аналог на дигиталис, е спасил безброй животи.
44. FK 506, сега наречен Такролимус, е агент против отхвърляне, който за малко да бъде отхвърлен преди клиничните изпитвания поради тежка токсичност при животни. Проучвания при животни предсказват, че комбинацията от FK 506 и циклоспорин може да се окаже по-полезна. Точно обратното се оказа вярно при хората.
45. Опитите върху животни предвидиха, че кортикостероидите ще помогнат при септичен шок - тежка бактериална инфекция на кръвта. За съжаление хората реагираха по различен начин. Това лечение повишава смъртността при случаи на септичен шок.
46. Въпреки неефективността на пеницилина в неговите зайци, Александър Флеминг използва антибиотика върху тежко болен пациент, тъй като нямал какво друго да опита. За щастие, първоначалните тестове на Флеминг не са били върху морски свинчета или хамстери, защото пеницилинът ги убива. Хауърд Флори, носител на Нобелова награда, заслужил при съвместното откриване и производството на пеницилин, заяви: "Какъв късмет, че нямахме тези тестове върху животни през 40-те, защото никога нямаше да получим лиценз за пеницилин и може би цялата сфера на антибиотиците никога нямаше да се реализира. "
47. Първоначално флуорът е бил отхвърлен като превантивно средство против кариеси, защото причинява рак на плъхове.
48. Тадлидодмид e препарат, доказано безопасен от тестове върху животни и пуснат на пазара в Европа през 1956 г. с търговско име CONTERGAN. Продава се без рецепта, за лечение на широк спектър от състояния като главоболие, безсъние, депресия, и се препоръчва на бременни жени против сутрешно гадене. Към края на 50-те, започват да се раждат деца с шокиращи увреждания на крайниците, очите, ушите, сърдечносъдовата система, храносмилателната система и бъбреците. Връзката с Талидомид се установява едва през 1961 г. и лекарството се оттегля от пазара. Само в Германия, са родени около 10 000 бебета с увреждания, днес по-малко от 3000 са все още живи.
49. Опитите с животни погрешно информираха изследователите за това, колко бързо ХИВ се размножават. Въз основа на тази невярна информация пациентите не са получили бързи терапии и животът им е бил съкратен.
50. Опитите върху животни забавиха развитието на ваксината срещу полиомиелит, според неговия изобретател д-р Алберт Сабин. Първите ваксини против бяс и полиомиелит работят добре върху животни, но осакатяват или убиват хората.
Времето, парите и ресурсите, предназначени за тези експерименти, биха могли да отидат за изследвания, базирани на хора. Клиничните проучвания, ин-витро изследванията, аутопсиите, постмаркетинговото наблюдение на лекарствата, компютърното моделиране, епидемиологията и генетичните изследвания не представляват опасност за хората и предоставят точни резултати.
13. Опитите с животни не успяха да предскажат бъбречната токсичност причинена от общия анестетик метоксифлуран. Много хора загубиха всички бъбречни функции.
14. Опитите с животни забавиха въвеждането на мускулни релаксанти по време на обща анестезия.
15. Оптитие с животни не успяха да разкрият бактериите като причина за язви и забавиха лечението на язви с антибиотици.
16. Повече от половината от 198-те нови медикамента, пуснати на пазара между 1976 и 1985, или са били оттеглени, или преетикетирани след проява на непредсказуеми странични ефекти. Тези нежелани реакции включват усложнения, като смъртоносни артрити, сърдечни пристъпи, бъбречна недостатъчност, гърчове, спиране на дишането, чернодробна недостатъчност и инсулт, и др.
17. FLOSINT е лекарство за артрит, тествано върху плъхове, маймуни и кучета - всички от които са понесли лекарството добре. При хората, обаче, причинява смърт.
18. ZELMID е антидепресант, тестван върху плъхове и кучета без инциденти. При хората обаче, причинява тежки неврологични усложнения.
19. Nomifensine, друг антидепресант, доказан беопасен и без странични ефекти от опитите върху животни е свързан с бъбречна и чернодробна недостатъчност, анемия и смърт при хората.
20. AMRINONE е лекарство за сърдечна недостатъчност, успешно тествано върху различни животни и пуснато на пазара. Оказва се че хората развиват тромбоцитопения - липса на вида кръвни клетки, необходими за съсирването на кръвта.
21. FIALURIDINE е антивирусно лекарство, което е работило чудесно върху мармоти по време на животинските експерименти, но е причинило увреждане на черния дроб при 7 от 15 души. 5 от тях впоследствие умрели, а на двама се наложили чернодробни трансплантации.
22. CLIOQUINOL e антидиуретик, преминал тестове върху плъхове, котки, кучета и зайци. Изтеглен е от търговската мрежа през 1982 г., след като се установи, че причинява слепота и парализа при хората.
23. ERALDIN е лекарство за сърдечно-съдови заболявания, причинило 23 смъртни случая въпреки факта, че никакви неблагоприятни ефекти не са наблюдавани при животните. Учените и впоследствие на са успяли да възпроизведат тези резултати при животните.
24. ORPEN е лекарство за артрит, успешно преминало опити върху маймуни и други животни и убило 61 души. Документирани са над 3500 случая на тежки реакции.
25. ZOMAX е друго лекарство за артрит, убило 14 души и причинило многжество дргуи тежки реакции.
26. BENOXAPROFEN е противовъзпалително лекарство, доказано безопасно и ефикасно в тестове с плъхове, но след пускането му на пазара се оказало фатално токсично за хората и то почти веднага е било оттеглено. Днес знаем, че беноксапрофен е токсичен за човешки черен дроб по начин, който не се наблюдава при други видове.
27. Дозата на изопротеренол, лекарство, използвано за лечение на астма, е разработена върху животни. За съжаление, тя се оказала прекалено токсична за хората. 3500 астматици са починали само във Великобритания поради предозиране. Все още е трудно да се възпроизведат тези резултати при животни.
28. METHYSERGIDE е лекарство против главоболие, довело до ретроперитонеална фиброза и тежки белези на сърцето, бъбреците и кръвоносните съдове в корема. Учените не са успели да възпроизведат това при животни.
29. SUPROFEN е лекарство за артрит, изтеглено от пазара след като пациенти са претърпели бъбречна токсичност. Преди пускането на пазара, становището на изследователите е било "… отличен профил на безопасност. Без ефекти на сърдечната, бъбречната или ЦНС [централната нервна система] при всички видове."
30. SURGAM е друго лекарство за артрит, предназначено да има фактор за защита на стомаха, който да предотвратява стомашни язви, често срещан нежелан ефект на много лекарства за артрит. Успешно тествано върху животни но неефективно пи хората.
31. SELACRYN е успешно тестван върху животни диуретик. През 1979 г. е оттеглен от пазара, след като 24 души са починали от чернодробна недостатъчност, предизвикана от лекарството
32. PERHEXILINE е сърдечно лекарство, изтеглено от пазара след като причинява чернодробна недостатъчност, която не е била предсказана от оптите с животни. Дори установяване конкретния вид чернодробна недостатъчност, учените не могат да я предизвикат при животни.
33. DOMPERIDONE, предназначено като лечение на гадене и повръщане, пичинява аритмия при хората, и е оттеглено от пазара. Учените не са успели да възпроизведат това при кучета дори със 70 пъти по-голяма от нормалната доза.
34. MITOXANTRONE е лечение за рак, причиняващо сърдечна недостатъчност при хора. При кучетата, върху които е обстойно тестван не проявява този ефект.
35. CARBENOXALONE е било предназначено да предотвратява образуването на стомашни язви, но при хората причинява сериозно задръжане на вода до стери хората задържане на вода до степен на сърдечна недостатъчност. Отново, не са успели да възпроизведат тези ефекти върху животни (плъхове, мишки, маймуни, зайци), дори след констатирането им при хората.
36. CLINDAMYCIN е антибиотик, причиняващ състояние на червата, наречено псевдоменбранен колит. То е тествано върху плъхове всеки ден, продължение на една година. Те понасят 10 пъти по-големи дози от хората.
37. Опитите с животни не показват ефикасността на валиевите лекарства нито по време на тяхното разработване, нито след това.
38. Pharmacia & Upjohn прекрати клиничните тестове на таблетките си LINOMIDE / ROQUINIMEX за лечение на множествена склероза, след като няколко пациенти претърпели инфаркти. От 1 200 пациенти, 8 са претърпели сърдечни пристъпи в резултат на приема на лекарството. Експериментите с животни не бяха предвидили това.
39. CYLET (пемолин), лекарство, използвано за лечение на хиперактивно разстройство с дефицит на внимание, причинява чернодробна недостатъчност при 13 деца. Единадесет умряха, или имаха нужда от чернодробна трансплантация.
40. Установено е, че ELDEPRYL (селегилин), лекарство, използвано за лечение на болестта на Паркинсон, предизвиква много високо кръвно налягане. Този нежелан ефект не се наблюдава при животни, където се използва за лечение на сенилна деменция и ендокринни нарушения.
41. Комбинацията от фенфлурамин и дексфенфлурамин за диетични лекарства е свързана с аномалии на сърдечната клапа и е изтеглена от пазара, въпреки че проучванията върху животни никога не са откривали сърдечни аномалии.
42. Лекарството за диабет троглитазон, по-известен като REZULIN, е тествано върху животни без значителни проблеми, но причинява увреждане на черния дроб при хората. Компанията признава, че поне един пациент е починал, а вследствие на това друг е трябвало да претърпи чернодробна трансплантация.
43. Растението Дигиталис (напръстник) се използва от векове за лечение на сърдечни заболявания. Клиничните проучвания на лекарството, получено от дигиталис, обаче се забавят, защото причиняват високо кръвно налягане при животните. Но човешките доказателства надделяват. В резултат на това дигоксинът, аналог на дигиталис, е спасил безброй животи.
44. FK 506, сега наречен Такролимус, е агент против отхвърляне, който за малко да бъде отхвърлен преди клиничните изпитвания поради тежка токсичност при животни. Проучвания при животни предсказват, че комбинацията от FK 506 и циклоспорин може да се окаже по-полезна. Точно обратното се оказа вярно при хората.
45. Опитите върху животни предвидиха, че кортикостероидите ще помогнат при септичен шок - тежка бактериална инфекция на кръвта. За съжаление хората реагираха по различен начин. Това лечение повишава смъртността при случаи на септичен шок.
46. Въпреки неефективността на пеницилина в неговите зайци, Александър Флеминг използва антибиотика върху тежко болен пациент, тъй като нямал какво друго да опита. За щастие, първоначалните тестове на Флеминг не са били върху морски свинчета или хамстери, защото пеницилинът ги убива. Хауърд Флори, носител на Нобелова награда, заслужил при съвместното откриване и производството на пеницилин, заяви: "Какъв късмет, че нямахме тези тестове върху животни през 40-те, защото никога нямаше да получим лиценз за пеницилин и може би цялата сфера на антибиотиците никога нямаше да се реализира. "
47. Първоначално флуорът е бил отхвърлен като превантивно средство против кариеси, защото причинява рак на плъхове.
48. Тадлидодмид e препарат, доказано безопасен от тестове върху животни и пуснат на пазара в Европа през 1956 г. с търговско име CONTERGAN. Продава се без рецепта, за лечение на широк спектър от състояния като главоболие, безсъние, депресия, и се препоръчва на бременни жени против сутрешно гадене. Към края на 50-те, започват да се раждат деца с шокиращи увреждания на крайниците, очите, ушите, сърдечносъдовата система, храносмилателната система и бъбреците. Връзката с Талидомид се установява едва през 1961 г. и лекарството се оттегля от пазара. Само в Германия, са родени около 10 000 бебета с увреждания, днес по-малко от 3000 са все още живи.
49. Опитите с животни погрешно информираха изследователите за това, колко бързо ХИВ се размножават. Въз основа на тази невярна информация пациентите не са получили бързи терапии и животът им е бил съкратен.
50. Опитите върху животни забавиха развитието на ваксината срещу полиомиелит, според неговия изобретател д-р Алберт Сабин. Първите ваксини против бяс и полиомиелит работят добре върху животни, но осакатяват или убиват хората.
Времето, парите и ресурсите, предназначени за тези експерименти, биха могли да отидат за изследвания, базирани на хора. Клиничните проучвания, ин-витро изследванията, аутопсиите, постмаркетинговото наблюдение на лекарствата, компютърното моделиране, епидемиологията и генетичните изследвания не представляват опасност за хората и предоставят точни резултати.
Референции:
[1]Sax, N. Cancer-causing Chemicals Van Nostrand 1981
[2]Lancet, June 25, 1977 p1348-9
[3]The Guardian, July 20, 1991
[4]Occupational Lung Disorders, Butterworth 1982
[5]Toxicology & Industrial Health, 1990, vol.6, p293-307
[6] J Nat Cancer Inst 1969, vol.42, 1045-52
[7] Br J Cancer, 1947, vol.1, p 192-251
[8]Advances in Modern Toxicology, vol.2, Wiley, 1977
[9]H Nat Cancer Inst, 1962, vol.5, p 459
[10]Fitzgerald, D. The development of new cardiovascular drugs in Recent Developments in Cardiovascular Drugs eds. Coltart and Jewitt, Churchill Livingstone 1981
[11]Perspectives in Biology & Medicine, 1980 Part 2, S9-S24
[12]Pharmacy International Feb. 1986; p33-37
[13]Lancet, i, p 130-2, 1983
[14]Lancet, 1, no. 8480 p 517-9, March 8, 1996
[15]Annals of Internal Medicine 1984, vol.101, 667-682
[16]GAO/PEMD-90-15 FDA Drug Review: Postapproval Risks 1976-1985
[17]NEJM 333;1099-1105, 1995
[18]J NIH Res, 1993, 5, 33-35
[19]Nature, 1993, July 22, p 275
[20]Nature, 1982, April 1, p 387-90 and Br Med J, 1983, Jan 15, p 199-202 and Drug Monitoring, 1977 and Pharmacologist, 1964, vol. 6, p 12-26 and
Pharmacology: Drug Actions and Reac and Advances in Pharm, 1963,
vol. 2, 1-112 and Nature, 1982, April 1, p 387-390
[21]Pharmacologist, 1971, vol.18, p 272
[22]Br J of Pharm 1969Vol. 36; p35-45
[23]Inman, W. H. Monitoring for Drug Safety, MTP Press, 1980
[24]Am Rev Resp Diseases, 1972, vol.105, p883-890
[25]Lancet, 1979, Oct.27, p 896
[26]Toxicology and Applied Pharmacology 1965, vol. 7; p1-8
[27]Animal Toxicity Studies: Their Relevance for Man, Quay Pub. 1990
[28]Br Med J, 1974, May 18, p 365-366
[29]Drug Withdrawl from Sale PJB Publications, 1988
[30]Pharmacology, 1983, vol.27(suppl 1), 87-94 and FDA Drug Review:
[31]Postapproval Risks 1976-1985 (US GAO April 1990
[32]Gut, 1987, vol.28, 515-518
[33]Lancet, Jan 10, 1987, 113-114
[34]Toxicolo Letters, 1991, vol.55, p 287-93
[35]Drug Withdrawl from Sale, PJB1988
[36]Reg Tox & Pharm,1990,vol.11,288-307 and Postgraduate Med J, 1973, vol.49, April Suppl., 125-129 and 130
[37]Drugs, 1982, vol.24, p 360-400
[38]Animal Toxicity Studies Quay, 1990
[39]Lancet, 1984, July 28, p 219-220
[40]Matindale: The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, Pharmaceutical Press, 1989)
[41]Br Nat Form, no.26, 1993
[42]Reg Tox & Pharm, 1990, vol.11, p 288-307
[43]Br Med J, 1983, Jan 15, p 199-202
[44]Br Nat Form, no.26, 1993
[45]Tox & Appl Pharm, 1972, vol. 21, p 516-531
[46]The Benzodiazepines MTP Press1978
[47]Drugs and Therapeutics Bulletin,1989, vol.27, p 28 as quoted in Activate For Animals Oct. 1997 The American Antivivisection Society
[48]Parke-Davis letter dated Oct. 31, 1996
[49]Sneader, W. Drug Discovery: The Evolution of Modern Medicine Wiley, 1985
[50]Lewis, T. Clinical Science Shaw & Sons Ltd. 1934
[51]Federation Proceedings 1967, vol.26, 1125-30
[52]Toxicology In Vitro 1992, vol.6, 47-52
[53]JAMA, 1990, April 4, p1766
[54]Lancet,1989, July 22, p 227
[55]Lancet, 1989, Oct 28, p1000-1004[56]Hepatology,1991, vol.13, 1259-1260
[57]Drugs and Therapeutics Bulletin, 1990, vol.28, p 74-75
[58]Anesthesiology: Proceedings of the VI World Congress of
[59]Anesthesiology, Mexico City 1977
[60]NEJM, 1987, Sep. 10, p 653-658
[61]The Causes of Cancer, 1981, Oxford Press
[62]J NIH Res, 1991, vol.3, p46
[63]Nature, 1991, Feb 28, p732
